Recerca
Diabetis tipus 2
La diabetis tipus 2 (DT2), que afecta el 90% dels pacients amb diabetis, i la diabetis tipus 1 (DT1), que representa un 5%, són malalties multifactorials amb susceptibilitat poligènica. En casos rars (~1%), s’identifiquen mutacions monogèniques dominants o recessives, principalment en pacients joves. Els estudis d’associació del genoma complet (GWAS) han vinculat la DT2 amb variants comunes, sovint localitzades en regions reguladores de les cèl·lules beta pancreàtiques, i han identificat variants rares en gens com RFX6, que s’associen a fenotips específics. L’anàlisi de variants genètiques rares i ultrarares en la DT2 és un desafiament clau. Tot i que cohorts internacionals han analitzat genomes complets, persisteixen limitacions significatives en la identificació de variants no codificants i en l’estratificació per fenotips. En la DT2, els factors genètics i ambientals, com ara l’obesitat, interactuen de manera complexa. Els índexs de risc poligènic (PRS) han demostrat capacitat per predir el risc, però la seva utilitat clínica encara és limitada, ja que requereix optimització per a diferents poblacions i contextos.
La implementació de la medicina genòmica en la DT2 té un potencial significatiu per millorar l’estratificació de pacients, personalitzar tractaments i optimitzar decisions clíniques. Exemples en diabetis monogènica, com les mutacions en els gens GCK, HNF1A i HNF4A, han demostrat que és possible dissenyar tractaments específics segons l’etiologia genètica. No obstant això, en la DT2, l’arquitectura poligènica i la considerable influència ambiental dificulten l’aplicació directa de la informació genètica a la pràctica clínica. Investigacions recents han utilitzat els PRS per identificar pacients amb un risc més alt de DT2, però amb limitacions en la seva capacitat per predir respostes terapèutiques. Estratègies com la partició funcional dels PRS han avançat en la identificació de pacients segons variants en regions reguladores específiques dels illots pancreàtics.
El descobriment de variants genètiques rares i ultrarares és essencial per avançar en la comprensió de la DT2, fet que requereix analitzar genomes complets i aplicar models avançats per prioritzar variants deletèries. Fenotips extrems, com la DT2 d’inici precoç i sense obesitat, presenten una càrrega genètica més gran, fet que els converteix en un grup ideal per maximitzar el descobriment de mutacions rares. La creació d’una cohort centrada en aquests fenotips proporcionaria una oportunitat única per explorar l’heterogeneïtat genètica i funcional de la DT2.
La farmacogenòmica també té un gran potencial per predir reaccions adverses als medicaments utilitzats en la DT2. Per exemple, la intolerància a la metformina, que afecta el 10% dels pacients, s’associa a variants genètiques específiques, com les del gen SLC22A1, a més de tenir una base poligènica. Tot i que hi ha evidències d’aquestes associacions, encara no s’han desenvolupat guies clíniques clares per a la seva implementació, representant un àmbit de gran interès per a la medicina personalitzada.
Es planteja com a hipòtesi que els avenços recents en genòmica i genètica permeten abordar de manera efectiva l’heterogeneïtat etiològica de la DT2. Combinant dades genòmiques i no genòmiques, és possible definir subgrups de pacients que donin suport a decisions clíniques personalitzades. L’objectiu general del projecte és desenvolupar eines genòmiques per caracteritzar l’heterogeneïtat etiològica de la DT2 i personalitzar-ne la gestió clínica, en línia amb els principis de la medicina personalitzada de precisió.
Objectius
Els objectius específics inclouen: la creació d’una cohort de descobriment (ImpactT2D) amb 1.000 pacients seleccionats per fenotips extrems, obtenint genomes complets; el desenvolupament de models que integrin variants genòmiques rares i PRS estratificats; la implementació d’estratègies d’intel·ligència artificial per definir subgrups de pacients combinant dades genòmiques i clíniques; la validació de models en una segona cohort mitjançant genotipat dirigit; el disseny d’un assaig terapèutic per avaluar diferències basades en PRS extrems; l’exploració de marcadors genòmics per predir la toxicitat dels medicaments; la implementació d’un algoritme assistencial recolzat en una app que integri dades genòmiques i clíniques; i el disseny de processos per informar els pacients sobre la seva informació genòmica.