Research
La diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 (DT2), que afecta al 90% de los pacientes con diabetes, y la diabetes tipo 1 (DT1), que representa un 5%, son enfermedades multifactoriales con susceptibilidad poligénica. En casos raros (~1%), se identifican mutaciones monogénicas dominantes o recesivas, principalmente en pacientes jóvenes. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han vinculado la DT2 con variantes comunes, frecuentemente localizadas en regiones reguladoras de las células beta pancreáticas, y han identificado variantes raras en genes como RFX6, que se asocian a fenotipos específicos. El análisis de variantes genéticas raras y ultrararas en la DT2 es un reto crucial. Aunque cohortes internacionales han analizado genomas completos, persisten limitaciones significativas en la identificación de variantes no codificantes y en la estratificación por fenotipos. En la DT2, interactúan de manera compleja factores genéticos y ambientales, como la obesidad. Los scores de riesgo poligénico (PRS) han mostrado capacidad para predecir riesgo, pero su utilidad clínica es aún limitada, requiriendo optimización para diferentes poblaciones y contextos.
La implementación de la medicina genómica en DT2 tiene un potencial significativo para mejorar la estratificación de pacientes, personalizar tratamientos y optimizar decisiones clínicas. Ejemplos en diabetes monogénica, como las mutaciones en los genes GCK, HNF1A y HNF4A, han demostrado que es posible diseñar tratamientos específicos según la etiología genética. Sin embargo, en la DT2, la arquitectura poligénica y la considerable influencia ambiental dificultan la aplicación directa de la información genética en la práctica clínica. Recientes investigaciones han utilizado PRS para identificar pacientes con mayor riesgo de DT2, pero con limitaciones en su capacidad para predecir respuestas terapéuticas. Estrategias como la partición funcional de PRS han avanzado en la identificación de pacientes según variantes en regiones reguladoras específicas de islotes pancreáticos.
El descubrimiento de variantes genéticas raras y ultrararas es esencial para avanzar en la comprensión de la DT2, lo que requiere analizar genomas completos y aplicar modelos avanzados para priorizar variantes deletéreas. Fenotipos extremos, como la DT2 de inicio temprano y sin obesidad, presentan una mayor carga genética, lo que los convierte en un grupo ideal para maximizar el descubrimiento de mutaciones raras. La creación de una cohorte enfocada en estos fenotipos proporcionaría una oportunidad única para explorar la heterogeneidad genética y funcional de la DT2.
La farmacogenómica también tiene un potencial significativo para predecir reacciones adversas a medicamentos usados en la DT2. Por ejemplo, la intolerancia a la metformina, que afecta al 10% de los pacientes, se asocia a variantes genéticas específicas como las del gen SLC22A1, además de presentar una base poligénica. Aunque existen evidencias de estas asociaciones, aún no se han desarrollado guías clínicas claras para su implementación, representando un área de gran interés para la medicina personalizada.
Se plantea como hipótesis que los recientes avances en genómica y genética permiten abordar de manera efectiva la heterogeneidad etiológica de la DT2. Al combinar datos genómicos y no genómicos, es posible definir subgrupos de pacientes que apoyen decisiones clínicas personalizadas. El objetivo general del proyecto es desarrollar herramientas genómicas para caracterizar la heterogeneidad etiológica de la DT2 y personalizar su manejo clínico, en línea con los principios de la medicina personalizada de precisión.
Objetivos
Los objetivos específicos incluyen: la creación de una cohorte de descubrimiento (ImpactT2D) con 1000 pacientes seleccionados por fenotipos extremos, obteniendo genomas completos; el desarrollo de modelos que integren variantes genómicas raras y PRS estratificados; la implementación de estrategias de inteligencia artificial para definir subgrupos de pacientes combinando datos genómicos y clínicos; la validación de modelos en una segunda cohorte mediante genotipado dirigido; el diseño de un ensayo terapéutico para evaluar diferencias basadas en PRS extremos; la exploración de marcadores genómicos para predecir toxicidad de medicamentos; la implementación de un algoritmo asistencial apoyado en una app que integre datos genómicos y clínicos; y el diseño de procesos para informar a los pacientes sobre su información genómica.