Ikerketa

Motako 2 diabetesa

Motako 2 diabetesa (DT2), diabetes duten pazienteen %90ari eragiten diona, eta motako 1 diabetesa (DT1), %5ari dagokiona, gaixotasun multifaktorialak dira, suszeptibilitate poligenikoa dutenak. Kasu bakanetan (~%1), mutazio monogeniko dominatiboak edo errezesiboak identifikatzen dira, bereziki gazte pazienteetan. Genoma osoko elkarte ikerketek (GWAS) DT2 beta zelula pankreatikoen erregulatzaile eskualdeetan kokatutako aldaera arruntekin lotu dute, eta RFX6 bezalako geneetan aldaera arraroak identifikatu dituzte, fenotipo espezifikoekin lotzen direnak. DT2n aldaera genetiko arraro eta ultrarraroen azterketa erronka nagusietako bat da. Nazioarteko kohorteek genoma osoak aztertu badituzte ere, oraindik ere badira mugak aldaera ez-kodifikatzaileak identifikatzeko eta fenotipoen araberako estratifikazioan. DT2n, faktore genetikoek eta ingurumen-faktoreek, hala nola obesitateak, modu konplexuan elkarrekintzan jarduten dute. Arrisku poligenikoko puntuazioek (PRS) arriskua aurreikusteko gaitasuna erakutsi dute, baina haien erabilgarritasun klinikoa oraindik mugatua da, populazio eta testuinguru ezberdinetarako optimizazioa beharrezkoa delarik.

Genomika medikoaren inplementazioak DT2n pazienteen estratifikazioa hobetzeko, tratamenduak pertsonalizatzeko eta erabaki klinikoak optimizatzeko potentzial handia du. Diabetes monogenikoan, hala nola, GCK, HNF1A eta HNF4A geneetako mutazioetan, oinarritutako adibideek erakutsi dute etiologia genetikoaren arabera tratamendu zehatzak diseinatzea posible dela. Hala ere, DT2n, arkitektura poligenikoa eta ingurumenaren eragin handia direla eta, informazio genetikoa praktika klinikoan aplikatzea zailtzen da. Azken ikerketek PRS erabiliz DT2 izateko arrisku handiagoa duten pazienteak identifikatu dituzte, baina mugak dituzte erantzun terapeutikoak aurreikusteko. PRSen banaketa funtzionaleko estrategiek aurrerapenak egin dituzte pankreako uharteetako eskualde erregulatzaile espezifikoetako aldaeretan oinarritutako pazienteak identifikatzeko.

Aldaera genetiko arraro eta ultrarraroak aurkitzea ezinbestekoa da DT2ren ulermenean aurrera egiteko, horrek genoma osoak aztertzea eta aldaera kaltegarriak lehenesteko eredu aurreratuak aplikatzea eskatzen du. Fenotipo muturrekoek, hala nola, obesitaterik gabeko gazteetan hasitako DT2k, karga genetiko handiagoa dute, eta, ondorioz, mutazio arraroak aurkitzeko talde ezin hobea dira. Fenotipo horietan zentratutako kohorte bat sortzeak aukera bakarra eskainiko luke DT2ren heterogeneotasun genetikoa eta funtzionala aztertzeko.

Farmakogenomikak ere potentzial handia du DT2ko sendagaiekiko erreakzio kaltegarriak aurreikusteko. Adibidez, pazienteen %10i eragiten dion metforminarekiko intolerantzia gene espezifikoetako aldaerekin lotzen da, hala nola SLC22A1 genearekin, eta baita oinarri poligeniko batekin ere. Lotura horien ebidentziak badaude ere, oraindik ez dira gida kliniko argiak garatu haien inplementaziorako, eta horrek interes handiko arloa irudikatzen du medikuntza pertsonalizatuarentzat.

Hipotesi gisa planteatzen da genomika eta genetika arloko azken aurrerapenek DT2ren heterogeneotasun etiologikoa modu eraginkorrean lantzeko aukera ematen dutela. Genomikako eta ez-genomikako datuak konbinatuz, paziente azpitaldeak definitzea posible da, erabaki kliniko pertsonalizatuak babesteko. Proiektuaren helburu orokorra da DT2ren heterogeneotasun etiologikoa karakterizatzeko eta haren kudeaketa klinikoa pertsonalizatzeko genomikako tresnak garatzea, zehaztasunezko medikuntza pertsonalizatuaren printzipioekin bat etorriz.

Helburuak

Helburu espezifikoek honako hauek biltzen dituzte: fenotipo muturreko 1000 pazientez osatutako aurkikuntza-kohorte bat (ImpactT2D) sortzea eta genoma osoak lortzea; aldaera genomiko arraroak eta PRS estratifikatuak integratzen dituzten ereduak garatzea; datu genomikoak eta klinikoak konbinatuz paziente azpitaldeak definitzeko adimen artifizialeko estrategiak inplementatzea; ereduak bigarren kohorte batean balioztatzea genotipatze zuzendua erabiliz; PRS muturretan oinarritutako desberdintasunak ebaluatzeko saiakuntza terapeutiko bat diseinatzea; DT2ko sendagaien toxikotasuna aurreikusteko markatzaile genomikoak esploratzea; datu genomikoak eta klinikoak integratzen dituen app batean oinarritutako laguntza-algoritmo bat inplementatzea; eta pazienteei beren informazio genomikoa jakinarazteko prozesuak diseinatzea.